Avèk devlopman kontinyèl nan teknoloji byoloji molekilè, relasyon ki genyen ant mitasyon jèn ak domaj ak maladi te vin pi plis ak plis konpreyansyon apwofondi.Asid nikleik yo te atire anpil atansyon poutèt gwo potansyèl yo pou aplikasyon nan dyagnostik ak tretman maladi yo.Dwòg asid nikleik yo refere a ADN oswa fragman RNA atifisyèlman sentèz ak fonksyon tretman maladi.Dwòg sa yo ka dirèkteman aji sou jèn sib ki lakòz maladi oswa mRNA sib ki lakòz maladi, epi jwe yon wòl nan trete maladi nan nivo jèn.Konpare ak dwòg tradisyonèl ti molekil ak dwòg antikò, dwòg asid nikleyik ka kontwole ekspresyon jèn ki lakòz maladi soti nan rasin lan, epi yo gen karakteristik sa yo nan "trete sentòm yo ak geri kòz la rasin".Dwòg asid nikleik tou gen avantaj evidan tankou efikasite segondè, toksisite ki ba, ak espesifik segondè.Depi premye asid nikleyè fomivirsen sodyòm te lanse an 1998, anpil dwòg asid nikleyè yo te apwouve pou tretman klinik.
Medikaman asid nikleyik kounye a sou mache a globalman sitou gen ladan asid nikleyik antisans (ASO), ti RNA entèfere (siRNA), ak aptamer asid nikleyik.Eksepte pou aptamer asid nikleyè (ki ka depase 30 nikleotid), dwòg asid nikleyè yo anjeneral oligonukleotid ki konpoze de 12 a 30 nukleotid, ke yo rele tou dwòg oligonukleotid.Anplis de sa, miRNAs, ribozymes ak deoxyribozymes te montre tou gwo valè devlopman nan tretman divès maladi.Dwòg asid nikleik yo te vin youn nan domèn ki pi pwomèt nan rechèch ak devlopman byomedsin jodi a.
Egzanp dwòg asid nikleyik apwouve
Antisans asid nikleyik
Teknoloji Antisense se yon nouvo teknoloji devlopman dwòg ki baze sou prensip konplemantasyon baz Watson-Crick, lè l sèvi avèk espesifik ADN konplemantè oswa fragman RNA atifisyèlman sentèz oswa sentèz pa òganis lan pou kontwole espesyalman ekspresyon jèn sib yo.Asid nikleyik antisans la gen yon sekans baz konplemantè ak RNA sib la epi li ka espesyalman mare li.Asid nikleyik anti-sans jeneralman gen ladan ADN anti-sans, RNA anti-sans ak ribozymes.Pami yo, akòz karakteristik estabilite segondè ak pri ki ba nan ADN antisans, ADN antisans okipe yon pozisyon dominan nan rechèch aktyèl la ak aplikasyon dwòg antisans asid nikleyè.
Fomivirsen sodyòm (non komès Vitravene) te devlope pa Ionis Novartis.Nan mwa Out 1998, FDA te apwouve li pou tretman cytomegalovirus retinitis nan pasyan iminitè (sitou pasyan SIDA), vin premye dwòg asid nikleyik yo dwe mache.Fomivirsen anpeche ekspresyon pasyèl pwoteyin nan CMV lè li lye nan mRNA espesifik (IE2), kidonk kontwole ekspresyon jèn viral pou reyalize efè terapetik.Sepandan, akòz aparisyon nan terapi antiretwoviral segondè-efikasite, ki te redwi anpil kantite pasyan yo, nan 2002 ak 2006, Novartis anile otorizasyon sou mache a nan dwòg Fomivirsen an Ewòp ak Etazini yo respektivman, ak pwodwi a te sispann nan mache a.
Mipomersen sodyòm (non komès Kynamro) se yon dwòg ASO devlope pa konpayi an franse Genzyme.Nan mwa janvye 2013, FDA te apwouve li pou tretman ipèkolesterolemi fanmi omozigot.Mipomersen inibit ekspresyon an nan pwoteyin ApoB-100 (apolipoprotein) pa obligatwa nan ApoB-100mRNA, kidonk siyifikativman diminye kolestewòl nan lipoprotein ki ba-dansite moun, lipoprotein ki ba-dansite ak lòt endikatè, men akòz efè segondè tankou toksisite fwa, 13 desanm 2012 aplikasyon an rejte dwòg la tou pou rejte dwòg la menm jou a.
Nan mwa septanm 2016, FDA te apwouve Eteplirsen (non komèsyal Exon 51) Sarepta devlope pou tretman distwofi miskilè Duchenne (DMD).Pasyan DMD pa ka nòmalman eksprime fonksyonèl pwoteyin anti-atrofik akòz mitasyon nan jèn DMD nan kò a.Eteplirsen espesyalman mare nan exon 51 nan pre-mesaj RNA a (Pre-mRNA) nan pwoteyin nan, retire ekson 51, ak retabli kèk jèn en ekspresyon nòmal nan, transcription ak tradiksyon jwenn yon pati nan dystrophin, konsa tankou reyalize efè a terapetik.
Nusinersen se yon dwòg ASO ki te devlope pa Spinraza pou tretman atrofi miskilè epinyè a e li te apwouve pa FDA a nan dat 23 desanm 2016. Nan 2018, Inotesen te devlope pa Tegsedi pou tretman pou granmoun éréditèr amiloidoz transthyretin te apwouve pa FDA a.Nan 2019, Golodirsen, devlope pa Sarepta pou tretman distwofi miskilè Duchenne, te apwouve pa FDA.Li gen menm mekanis nan aksyon ak Eteplirsen, ak sit aksyon li yo vin exon 53. Nan menm ane a, Volanesorsen, ansanm devlope pa Ionisand Akcea pou tretman an nan hyperchylomicronemia familyal, te apwouve pa Ajans Medikaman Ewopeyen an (EMA).Volanesorsen kontwole metabolis trigliserid pa anpeche pwodiksyon apolipoprotein C-Ⅲ, men li tou gen efè segondè nan bese nivo plakèt.
Defibrotide se yon melanj oligonukleotid ak pwopriyete plasmin devlope pa Jazz.Li genyen ladan li 90% ADN yon sèl-filan ADN ak 10% ADN doub-filan.Li te apwouve pa EMA a nan 2013 epi imedyatman apwouve pa FDA a pou tretman venn epatik grav.Maladi oklizif.Defibrotide ka ogmante aktivite plasmin, ogmante activateur plasminojèn, ankouraje regilasyon tronbomodulin, epi redwi ekspresyon faktè von Willebrand ak inibitè activateur plasminojèn pou reyalize efè terapetik.
siRNA
siRNA se yon ti fragman RNA ak yon longè espesifik ak sekans ki pwodui lè koupe RNA sib la.SiRNA sa yo ka espesyalman pwovoke degradasyon mRNA sib epi reyalize efè silans jèn yo.Konpare ak dwòg chimik ti molekil, efè silans jèn nan dwòg siRNA gen gwo espesifik ak efikasite.
Nan dat 11 out 2018, premye siRNA dwòg patisiran (non komès Onpattro) te apwouve pa FDA e ofisyèlman te lanse.Sa a se youn nan etap enpòtan yo nan istwa devlopman nan teknoloji entèferans RNA.Patisiran te devlope ansanm pa Alnylam ak Genzyme, yon sipòtè de Sanofi.Li se yon dwòg siRNA pou tretman amiloidoz éréditèr thyroxine-medyatè.Nan 2019, FDA te apwouve givosiran (non komèsyal Givlaari) kòm dezyèm dwòg siRNA pou tretman porfiri epatik egi nan granmoun.An 2020, Alnylam te devlope yon dwòg prensipal kalite I pou tretman timoun ak granmoun.Lumasiran ak gwo oxaluria te apwouve pa FDA a.An desanm 2020, Inclisiran, devlope ansanm pa Novartis ak Alnylam pou tretman ipèkolesterolemi granmoun oswa dislipidemi melanje, te apwouve pa EMA.
Aptamer
Aptamer asid nikleik yo se oligonukleotid ki ka mare nan yon varyete molekil sib tankou ti molekil òganik, ADN, RNA, polipèptid oswa pwoteyin ki gen gwo afinite ak espesifik.Konpare ak antikò, aptamer asid nikleyik gen karakteristik sentèz senp, pri ki pi ba ak pakèt objektif, epi yo gen yon potansyèl pi laj pou aplikasyon dwòg nan dyagnostik, tretman ak prevansyon maladi.
Pegaptanib se premye dwòg aptamer asid nukleik devlope pa Valeant pou tretman mouye koripsyon makilè ki gen rapò ak laj e li te apwouve pa FDA an 2004. Imedyatman, li te apwouve pa EMA ak PMDA an janvye 2006 ak jiyè 2008 epi li te ale sou mache a.Pegaptanib inibit anjyogenesis atravè konbinezon an nan estrikti espasyal ak faktè kwasans endothelial vaskilè reyalize efè ki ka geri.Depi lè sa a, li te rankontre konpetisyon nan dwòg menm jan an Lucentis, ak pati nan mache li te tonbe anpil.
Dwòg asid nukleik yo te vin tounen yon plas cho nan dwòg klinik la ak nouvo mache dwòg akòz efè remakab guérison yo ak sik devlopman kout.Kòm yon dwòg émergentes, li fè fas a defi pandan y ap fè fas a opòtinite.Akòz karakteristik ekzojèn li yo, espesifikasyon, estabilite ak livrezon efikas nan asid nikleyik yo te vin kritè prensipal yo pou jije si oligonukleotid ka vin trè efikas dwòg asid nikleyik.Efè Off-sib yo te toujou yon pwen kle nan dwòg asid nikleyik ki pa ka inyore.Sepandan, dwòg asid nikleyik ka afekte ekspresyon jèn ki lakòz maladi soti nan rasin lan, epi yo ka reyalize espesifik sekans nan nivo yon sèl baz, ki gen karakteristik sa yo nan "trete kòz la rasin ak trete sentòm yo".Nan sans de varyasyon nan pi plis ak plis maladi, se sèlman tretman jenetik ka reyalize rezilta pèmanan.Avèk amelyorasyon kontinyèl, pèfeksyon ak pwogrè nan teknoloji ki gen rapò, dwòg asid nikleyik reprezante pa asid nikleyik antisans, siRNA, ak aptamer asid nikleyik pral siman deklanche yon nouvo vag nan tretman maladi ak endistri pharmaceutique.
Rreferans:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analiz mache nan dwòg asid nikleyik nan peyi mwen an ak kont mezi [J].Chinese Journal of Byolojik Jeni, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Pwogrè rechèch nan farmakoloji nan dwòg asid nikleyik commercialisés [J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analiz de efikasite ak pwogrè rechèch nan mache asid nikleyè dwòg [J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Konsènan otè a: Sha Luo, yon travayè rechèch ak devlopman medikaman Chinwa, kounye a ap travay pou yon gwo konpayi rechèch ak devlopman dwòg domestik, epi li angaje nan rechèch ak devlopman nouvo medikaman Chinwa.
Pwodwi ki gen rapò:
Tan pòs: Nov-19-2021
