Vaksen mRNA Pfizer la pou COVID te relanse pasyon pou itilize asid ribonukleik (RNA) kòm yon sib terapetik.Sepandan, vize RNA ak ti molekil trè difisil.

RNA sèlman gen kat blòk bilding: adenin (A), sitozin (C), guanine (G), ak uracil (U) ki ranplase timin (T) yo jwenn nan ADN.Sa fè selektivite dwòg yon obstak prèske enfranchisabl.Nan contrast, gen 22 asid amine natirèl ki makiyaj pwoteyin, ki eksplike poukisa pifò dwòg ki vize pwoteyin gen relativman bon selektivite.

Estrikti ak fonksyon RNA

Menm jan ak pwoteyin, molekil RNA gen estrikti segondè ak siperyè, jan yo montre nan figi ki anba a.Malgre ke yo se makromolekil yon sèl chèn, estrikti segondè yo pran fòm lè pèman baz lakòz gonfleman, bouk, ak elis.Lè sa a, plisman ki genyen twa dimansyon mennen nan estrikti siperyè RNA, ki esansyèl pou estabilite ak fonksyon li yo.

Figi 1. Estrikti RNA

Gen twa kalite RNA:

• Mesaje RNA (mRNA)transkri enfòmasyon jenetik ki soti nan ADN epi li transfere kòm yon sekans baz sou ribozom nan;l
• RNA ribozomal (rRNA)se yon pati nan òganèl sentetiz pwoteyin yo rele ribosomes, ki ekspòte nan sitoplasm la epi ede tradwi enfòmasyon nan mRNA an pwoteyin;
• Transfè RNA (tRNA)se lyen ki genyen ant mRNA ak chèn asid amine ki fòme pwoteyin nan.

Vize RNA kòm yon sib terapetik trè atire.Yo te jwenn ke sèlman 1.5% nan genomic nou an finalman tradui nan pwoteyin, pandan y ap 70% -90% transkri nan RNA.Molekil RNA yo se pi enpòtan pou tout òganis vivan yo.Dapre "dogma santral" Francis Crick la, wòl ki pi enpòtan nan RNA se tradwi enfòmasyon jenetik ki soti nan ADN nan pwoteyin.Anplis, molekil RNA gen lòt fonksyon, tankou:

• Aji kòm molekil adaptè nan sentèz pwoteyin;l
• Sèvi kòm yon mesaje ant ADN ak ribozom la;l
• Yo se pòtè enfòmasyon jenetik nan tout selil vivan yo;l
• Pwomosyon seleksyon ribozomal nan asid amine kòrèk, ki nesesè pou sentèz nouvo pwoteyinan vivo.

Antibyotik

Malgre ke yo te dekouvri osi bonè ke ane 1940 yo, mekanis nan aksyon nan anpil antibyotik pa te elisid jis nan fen ane 1980 yo.Li te jwenn ke yon gwo pwopòsyon nan antibyotik aji pa obligatwa nan ribosome bakteri yo anpeche yo fè pwoteyin ki apwopriye, kidonk touye bakteri yo.

Pou egzanp, antibyotik aminoglikozid mare nan sit A ​​nan 16S rRNA, ki se yon pati nan subunite ribosome 30S la, ak Lè sa a, entèfere ak sentèz pwoteyin entèfere ak kwasans bakteri, finalman mennen nan lanmò selil.A-sit la refere a sit la aminoacyl, ke yo rele tou sit la akseptè tRNA.Entèraksyon an detay ant dwòg aminoglikozid, tankouparomomycin, ak A-sit la nanE. coliRNA yo montre anba a.

Figi 2. Entèraksyon ki genyen ant paromomycin ak A-sit la nanE. coliRNA

Malerezman, anpil inibitè A-sit, ki gen ladan dwòg aminoglikozid, gen pwoblèm sekirite tankou nefrotoksisite, dòz-depandan, ak espesifik ototoksisite irevokabl.Toksisite sa yo se rezilta yon mank de selektivite nan dwòg aminoglycoside pou rekonèt RNA ti molekil.

Jan yo montre nan figi ki anba a: (a) estrikti bakteri yo, (b) manbràn selil imen an, ak (c) sit A-mitokondriyo imen an sanble anpil, sa ki fè inhibiteurs A-sit mare yo tout.

Figi 3. Obligatwa inibitè A-sit ki pa selektif la

Antibyotik tetracycline tou anpeche sit A ​​nan rRNA.Yo selektivman anpeche sentèz pwoteyin bakteri lè yo revèsiblman lye nan yon rejyon helical (H34) sou subunite 30S konplèks ak Mg.²⁺.

Nan lòt men an, antibyotik makrolid mare tou pre sit la sòti (E-sit) nan tinèl la ribozom bakteri pou peptides naissant (NPET) ak pasyèlman bloke li, kidonk anpeche sentèz pwoteyin bakteri.Finalman, oxazolidinone antibyotik tankoulinezolid(Zyvox) mare nan yon fant gwo twou san fon nan sousinite ribosomal bakteri 50S, ki antoure pa nukleotid rRNA 23S.

Oligonukleotid antisans (ASO)

Medikaman antisans yo se polymère asid nikleyik ki modifye chimikman ki vize RNA.Yo konte sou baz Watson-Crick pou mare mRNA sib, sa ki lakòz silans jèn, blokaj esterik, oswa chanjman splising.ASO yo ka kominike avèk pre-RNA nan nwayo selil la ak mRNA ki gen matirite nan sitoplasm la.Yo ka vize ekson, entron, ak rejyon ki pa tradui (UTR).Pou dat, plis pase yon douzèn dwòg ASO te apwouve pa FDA.

Figi 4. Teknoloji antisans

Ti dwòg molekil vize RNA

Nan 2015, Novartis te rapòte ke yo te dekouvri yon regilatè splicing SMN2 ki rele Branaplam, ki amelyore asosyasyon U1-pre-mRNA epi sove sourit SMA.

Nan lòt men an, Risdiplam PTC/Roche a (Evrysdi) te apwouve pa FDA a nan 2020 pou tretman SMA.Menm jan ak Branaplam, Risdiplam travay tou pa reglemante splicing jèn SMN2 ki enpòtan pou pwodui pwoteyin SMN fonksyonèl.

RNA degrade

RBM la vle di Pwoteyin motif RNA-obligatwa.Esansyèlman, indol sulfonamide se yon adezif molekilè.Li oaza rekrite RBM39 nan CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, ankouraje RBM39 polyubiquitination ak degradasyon pwoteyin.Rediksyon jenetik oswa degradasyon silfonamid nan RBM39 pwovoke siyifikatif anòmal splicing nan tout genòm, finalman mennen nan lanmò selil.

RNA-PROTAC yo devlope pou degrade pwoteyin obligatwa RNA (RBPs).PROTAC itilize yon linker pou konekte ligand E3 ligaz la ak ligand RNA a, ki mare ak RNA ak RBPs.Depi RBP gen domèn estriktirèl ki ka mare nan sekans oligonukleotid espesifik, RNA-PROTAC sèvi ak yon sekans oligonukleotid kòm yon ligand pou pwoteyin enterè (POI).Rezilta final la se degradasyon RBP yo.

Dènyèman, Pwofesè Matthew Disney nan Scripps Institution of Oceanography envante RNA aChimè ki vize ribonukleaz (RiboTACs).RiboTAC se yon molekil eterofonksyonèl ki konekte yon ligand RNase L ak yon ligand RNA ak yon linker.Li ka espesyalman rekrite andojèn RNase L nan sib espesifik RNA, ak Lè sa a, avèk siksè elimine RNA lè l sèvi avèk mekanis dekonpozisyon asid nikleyik selilè (RNase L).

Kòm chèchè yo aprann plis sou entèraksyon ki genyen ant ti molekil ak sib RNA, plis dwòg ki itilize metòd sa a ap parèt nan lavni.