Sous: Medikal Micro
Apre epidemi COVID-19 la, de vaksen mRNA yo te byen vit apwouve pou maketing, ki te atire plis atansyon sou devlopman dwòg asid nikleyik.Nan dènye ane yo, yon kantite dwòg asid nikleik ki gen potansyèl pou yo vin dwòg sukse te pibliye done klinik, ki kouvri maladi kè ak metabolik, maladi fwa, ak yon varyete de maladi ra.Dwòg asid nukleik yo espere vin pwochen ti dwòg molekil ak dwòg antikò.Twazyèm pi gwo kalite dwòg la.
Kategori dwòg asid nikleik
Asid nikleik se yon konpoze makromolekilè byolojik ki fòme pa polimerizasyon anpil nukleotid, epi li se youn nan sibstans ki pi fondamantal nan lavi yo.Dwòg asid nikleik yo se yon varyete oligoribonukleotid (RNA) oswa oligodeoxyribonucleotides (ADN) ak fonksyon diferan, ki ka dirèkteman aji sou jèn sib ki lakòz maladi oswa mRNA sib pou trete maladi nan nivo jèn wòl nan.
▲ Pwosesis sentèz la soti nan ADN nan RNA nan pwoteyin (Sous imaj: bing)
Kounye a, dwòg prensipal asid nikleyè yo enkli asid nikleyè antisans (ASO), ti RNA entèfere (siRNA), microRNA (miRNA), ti aktive RNA (saRNA), mesaje RNA (mRNA), aptamer, ak ribozyme., Antikò asid nikleyik konjige dwòg (ARC), elatriye.
Anplis mRNA, rechèch ak devlopman lòt dwòg asid nikleyik te resevwa plis atansyon tou nan dènye ane yo.Nan 2018, premye dwòg siRNA nan mond lan (Patisiran) te apwouve, epi li te premye dwòg asid nikleik ki sèvi ak sistèm livrezon LNP.Nan dènye ane yo, vitès mache a nan dwòg asid nikleyik te akselere tou.Nan 2018-2020 sèlman, gen 4 dwòg siRNA, twa dwòg ASO yo te apwouve (FDA ak EMA).Anplis de sa, Aptamer, miRNA ak lòt jaden tou gen anpil dwòg nan etap klinik la.
Avantaj ak defi nan dwòg asid nikleyik
Depi ane 1980 yo, rechèch ak devlopman nouvo dwòg ki baze sou sib te elaji piti piti, epi yo te dekouvri yon gwo kantite nouvo dwòg;tradisyonèl ti-molekil dwòg chimik ak dwòg antikò tou de fè egzèsis efè famasi pa obligatwa nan pwoteyin sib.Pwoteyin sib yo ka anzim, reseptè, chanèl ion, elatriye.
Malgre ke dwòg ti-molekil gen avantaj ki genyen nan pwodiksyon fasil, administrasyon oral, pi bon pwopriyete pharmacokinetic, ak pasaj fasil nan manbràn selilè, devlopman yo afekte pa druggability nan sib la (e si wi ou non pwoteyin sib la gen estrikti nan pòch apwopriye ak gwosè)., Pwofondè, polarite, elatriye);dapre yon atik nan Nature2018, sèlman 3,000 nan ~ 20,000 pwoteyin yo kode pa genòm imen an ka medikaman, epi sèlman 700 gen dwòg korespondan devlope (nan Sitou ti pwodwi chimik molekil).
Pi gwo avantaj nan dwòg asid nikleyik se ke diferan dwòg ka devlope sèlman pa chanje sekans baz asid nikleyik la.Konpare ak dwòg ki travay nan nivo pwoteyin tradisyonèl yo, pwosesis devlopman li yo se senp, efikas, ak byolojik espesifik;konpare ak tretman nivo ADN jenomik, dwòg asid nikleyik pa gen okenn risk pou entegrasyon jèn epi yo pi fleksib nan moman tretman an.Medikaman an ka sispann lè yo pa bezwen tretman.
Dwòg asid nikleik gen avantaj evidan tankou espesifikasyon segondè, efikasite segondè ak efè alontèm.Sepandan, ak anpil avantaj ak devlopman akselere, dwòg asid nikleyik yo tou fè fas a divès defi.
Youn nan se RNA modifikasyon amelyore estabilite nan dwòg asid nikleyè ak diminye iminojenisite.
Dezyèm lan se devlopman nan transpòtè asire estabilite nan RNA pandan pwosesis transfè asid nikleyik ak dwòg asid nikleyik yo rive jwenn selil sib / ògàn sib;
Twazyèm lan se amelyorasyon nan sistèm livrezon dwòg la.Ki jan yo amelyore sistèm livrezon dwòg la reyalize menm efè a ak dòz ki ba.
Modifikasyon chimik nan dwòg asid nikleyik
Dwòg asid nikleyik ekzojèn bezwen simonte anpil obstak yo nan lòd yo antre nan kò a yo jwe yon wòl.Obstak sa yo te lakòz tou difikilte nan devlopman nan dwòg asid nikleyik.Sepandan, ak devlopman nan nouvo teknoloji, kèk nan pwoblèm yo te deja rezoud pa modifikasyon chimik.Ak dekouvèt nan teknoloji sistèm livrezon te jwe yon wòl enpòtan anpil nan devlopman nan dwòg asid nikleyik.
Modifikasyon chimik ka amelyore kapasite dwòg RNA pou reziste degradasyon pa andonukleaz andojèn ak eksonukleaz, ak anpil amelyore efikasite nan dwòg.Pou dwòg siRNA, modifikasyon chimik kapab tou amelyore selektivite nan seksyon antisans yo pou diminye aktivite RNAi ki pa sib, epi chanje pwopriyete fizik ak chimik pou amelyore kapasite livrezon.
1. Modifikasyon chimik sik
Nan premye etap nan devlopman dwòg asid nikleik, anpil konpoze asid nikleyè montre bon aktivite byolojik nan vitro, men aktivite yo nan vivo te redwi anpil oswa konplètman pèdi.Rezon prensipal ki fè a se ke asid nikleyik san modifye yo fasil kraze pa anzim oswa lòt sibstans andojèn nan kò a.Modifikasyon chimik sik la sitou gen ladan modifikasyon 2-pozisyon hydroxyl (2'OH) sik nan methoxy (2'OMe), fliyò (F) oswa (2'MOE).Modifikasyon sa yo ka ogmante siksè ak aktivite ak selektivite, diminye efè ki pa sib, epi redwi efè segondè yo.
▲ Modifikasyon chimik sik (sous foto: referans 4)
2. Modifikasyon kilè eskèlèt asid fosfò
Modifikasyon chimik ki pi souvan itilize nan zo rèl fosfat la se fosforotioat, se sa ki, yon oksijèn ki pa pon nan zo rèl fosfat nan nukleotid la ranplase ak souf (modifikasyon PS).Modifikasyon PS la ka reziste degradasyon nukleaz yo epi amelyore entèraksyon dwòg asid nikleyik ak pwoteyin plasma.Kapasite obligatwa, diminye pousantaj clearance ren ak ogmante mwatye lavi.
▲ Transfòmasyon fosforotioat (sous foto: referans 4)
Malgre ke PS ka diminye afinite nan asid nikleyik ak jèn sib, modifikasyon PS se pi plis idrofob ak ki estab, kidonk li se toujou yon modifikasyon enpòtan nan entèfere ak ti asid nikleyik ak asid nikleyik antisans.
3. Modifikasyon nan bag la senk-manb nan riboz
Modifikasyon bag riboz senk-manb yo rele modifikasyon chimik twazyèm jenerasyon an, ki gen ladan BNAs asid nikleyik bridge, peptide asid nikleyè PNA, fosforodiamid morpholino oligonukleotid PMO, modifikasyon sa yo ka amelyore plis dwòg asid nikleyè Rezistans nan nukleaz, amelyore, afinite, elatriye.
4. Lòt chanjman chimik
An repons a bezwen diferan nan dwòg asid nikleyè, chèchè anjeneral fè modifikasyon ak transfòmasyon sou baz ak chenn nukleotid ogmante estabilite nan dwòg asid nikleyik.
Jiskaprezan, tout dwòg ki vize RNA apwouve pa FDA yo se analogue RNA ki fèt chimikman, ki sipòte itilite modifikasyon chimik.Oligonukleotid Single-chachen pou kategori modifikasyon chimik espesifik diferan sèlman nan sekans, men yo tout gen menm pwopriyete fizik ak chimik, ak Se poutèt sa gen farmakokinetik komen ak pwopriyete byolojik.
Livrezon ak administrasyon dwòg asid nikleyik
Dwòg asid nikleik ki depann sèlman sou modifikasyon chimik yo toujou fasil degrade rapidman nan sikilasyon san an, yo pa fasil akimile nan tisi sib yo, epi yo pa fasil antre efektivman manbràn selil sib la pou rive nan sit la nan aksyon nan sitoplasm la.Se poutèt sa, pouvwa a nan sistèm livrezon an nesesè.
Kounye a, vektè dwòg asid nikleyik yo sitou divize an vektè viral ak vektè ki pa viral.Ansyen an gen ladan viris adenovirus ki asosye (AAV), lentivirus, adenovirus ak retroviris, elatriye.Soti nan pèspektiv nan dwòg commercialisés, vektè viral ak transpòtè lipid yo gen plis matirite nan livrezon an nan dwòg mRNA, pandan y ap ti dwòg asid nikleyik itilize plis transpòtè oswa platfòm teknoloji tankou lipozom oswa GalNAc.
Jouk jounen jodi a, pifò terapi nukleotid, ki gen ladan prèske tout dwòg asid nikleyik apwouve, yo te administre lokalman, tankou je yo, mwal epinyè, ak fwa.Nukleotid yo anjeneral gwo polianyon idrofil, ak pwopriyete sa a vle di ke yo pa ka fasilman pase nan manbràn plasma a.An menm tan an, dwòg ki ka geri oligonukleotid ki baze sou anjeneral pa ka travèse baryè san-sèvo (BBB), kidonk livrezon nan sistèm nève santral la (CNS) se pwochen defi a pou dwòg asid nikleyik.
Li se vo anyen ke konsepsyon sekans asid nikleyik ak modifikasyon asid nikleyik yo se kounye a konsantre nan atansyon chèchè nan jaden an.Pou modifikasyon chimik, chimikman modifye asid nikleyik, konsepsyon sekans asid nikleik ki pa natirèl oswa amelyorasyon, konpozisyon asid nikleyik, konstriksyon vektè, metòd sentèz asid nikleyik, elatriye. Sijè teknik yo jeneralman sijè aplikasyon patant.
Pran nouvo coronavirus la kòm yon egzanp.Piske RNA li se yon sibstans ki egziste nan fòm natirèl nan lanati, "RNA nan nouvo coronavirus la" tèt li pa ka akòde yon patant.Sepandan, si yon chèchè syantifik izole oswa ekstrè RNA oswa fragman ke yo pa konnen nan teknoloji nan nouvo coronavirus la pou premye fwa epi aplike li (pa egzanp, transfòme li nan yon vaksen), Lè sa a, ni asid nikleyik la ak vaksen an ka jwenn dwa patant dapre lalwa.Anplis de sa, molekil asid nikleyik atifisyèlman sentèz nan rechèch nouvo kowonaviris yo, tankou primè, sond, sgRNA, vektè, elatriye, se tout objè patantab.
Konklizyon remak
Diferan de mekanis nan tradisyonèl ti molekil dwòg chimik ak dwòg antikò, dwòg asid nikleyik ka pwolonje dekouvèt dwòg nan nivo jenetik la anvan pwoteyin.Li se prévisible ke ak ekspansyon kontinyèl nan endikasyon ak amelyorasyon kontinyèl nan livrezon ak modifikasyon teknoloji, dwòg asid nikleyik pral popilarize plis pasyan maladi ak vrèman vin yon lòt klas nan pwodwi eksplozif apre ti molekil dwòg chimik ak dwòg antikò.
Materyèl referans:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia-temporal
3. Liu Xi, Solèy Fang, Tao Qichang;Mèt sajès."Analiz patantabilite dwòg asid nikleyik"
4. CICC: asid nikleyè dwòg, lè a rive
Pwodwi ki gen rapò:
Animal Tissus Direct PCR twous
Tan pòs: 24 septanm 2021
